Kapitel 4 Fremstilling
En fremstiller skal sikre følgende:
-
1) At lægemidler, der er omfattet af en markedsføringstilladelse, følger de fremstillingsprocesser, der ligger til grund for markedsføringstilladelsen.
-
2) At alle fremstillingsprocesser gennemføres i overensstemmelse med god fremstillingspraksis for lægemidler og mellemprodukter og i overensstemmelse med tilladelsen til at fremstille eller indføre lægemidler eller mellemprodukter.
-
3) At aktive stoffer, der anvendes som råvarer ved fremstilling af lægemidler og mellemprodukter, er fremstillet i overensstemmelse med god fremstillingspraksis for aktive stoffer og er distribueret i overensstemmelse med god distributionspraksis for aktive stoffer, jf. dog stk. 2. Fremstilleren af et lægemiddel skal desuden kontrollere, at fremstilleren og distributøren af de aktive stoffer overholder god praksis for distribution og fremstilling af aktive stoffer, ved at gennemføre audits på fremstillings- og distributionsstederne for de aktive stoffer. Fremstilleren skal endvidere kontrollere, at fremstillere, importører eller distributører, fra hvilke fremstilleren aftager aktive stoffer, er registreret hos den kompetente myndighed i det EU/EØS-land, hvor de er etableret. Fremstilleren skal endelig kontrollere de aktive stoffers ægthed og kvalitet.
-
4) At hjælpestofferne er egnede til brug i lægemidler ved at fastlægge, hvad der er passende god fremstillingspraksis for hjælpestoffer. Dette fastlægges på grundlag af en formaliseret risikovurdering under hensyntagen til kravene efter andre passende kvalitetssystemer, hjælpestoffernes oprindelse, deres tilsigtede anvendelse og tidligere tilfælde af kvalitetsdefekter. Fremstilleren sikrer, at den fastlagte passende gode fremstillingspraksis anvendes og dokumenterer de foranstaltninger, der er truffet herom. Fremstilleren skal desuden kontrollere hjælpestoffernes ægthed og kvalitet.
Stk. 2 Bestemmelsen i stk. 1, nr. 3 og 4, gælder ikke for:
-
1) Magistrelle lægemidler.
-
2) Lægemidler, der sælges eller udleveres i medfør af § 29, stk. 1, eller § 30 i lov om lægemidler, og som ikke er omfattet af en markedsføringstilladelse i Danmark.
-
3) Lægemidler til brug for kliniske forsøg, der ikke er omfattet af en markedsføringstilladelse.
Stk. 3 Ved fremstilling af lægemidler til kliniske forsøg skal fremstilleren ud over at overholde de i stk. 1 nævnte krav sikre, at lægemidlerne fremstilles i overensstemmelse med de oplysninger, der ligger til grund for tilladelsen til det kliniske forsøg.
Detaljerede retningslinier for god fremstillingspraksis vedrørende lægemidler, mellemprodukter og aktive stoffer er offentliggjort af Europa-Kommissionen i »Regler for Lægemidler gældende i det Europæiske Fællesskab, bind 4«.
Stk. 2 De i stk. 1 nævnte retningslinjer gælder både for lægemidler til mennesker og dyr.
Enhver fremstiller skal med jævne mellemrum foretage en gennemgang af fremstillingsmetoderne i lyset af den videnskabelige og tekniske udvikling.
Enhver fremstiller skal etablere og benytte et effektivt kvalitetssikringssystem, der aktivt involverer ledelsen og de ansatte i de berørte afdelinger i virksomheden. Fremstilleren skal skriftligt dokumentere kvalitetssikringssystemet, herunder beskrive ansvarsområder, arbejdsgange og risikostyringsforanstaltninger i tilknytning til virksomheden.
Enhver fremstiller skal råde over et kompetent og tilstrækkeligt kvalificeret personale, som er stort nok til, at målsætningerne for kvalitetssikringen af lægemidlerne og mellemprodukterne kan opfyldes.
Stk. 2 Ansvarsområderne for ledelsen og det ledende personale, herunder den eller de sagkyndige personer, som står for gennemførelsen og udførelsen af god fremstillingspraksis, skal være fastlagt i stillingsbeskrivelser. De hierarkiske forhold skal være fastlagt i en organisationsplan.
Stk. 3 De stillingsbeskrivelser og den organisationsplan, som er nævnt i stk. 2, skal godkendes i overensstemmelse med fremstillerens system for kvalitetssikring.
Stk. 4 Enhver fremstiller af lægemidler til dyr skal råde over et kompetent og tilstrækkeligt kvalificeret personale, som er stort nok til, at målsætningerne for kvalitetssikringen af lægemidlerne kan opfyldes.
Stk. 5 Bestemmelsens stk. 2 gælder ved fremstilling af lægemidler til dyr.
Det personale, som er nævnt i § 14, stk. 1 og 4, skal gennemgå en grundlæggende og fortsat træning, som omfatter teori og praktisk anvendelse af begreberne kvalitetssikring og god fremstillingspraksis. Ved fremstilling af lægemidler til mennesker til kliniske forsøg, skal træningen endvidere omfatte de særlige forhold, der gør sig gældende ved fremstilling af denne type lægemidler.
Det personale, som er nævnt i § 14, stk. 2, skal tillægges tilstrækkelig myndighed til, at det kan varetage sit ansvarsområde korrekt. Bestemmelsen gælder også ved fremstilling af lægemidler til dyr.
Enhver fremstiller skal etablere og efterleve hygiejneinstruktioner, der er tilpasset de aktiviteter, der skal gennemføres.
Stk. 2 Instruktionerne skal omfatte procedurer for personalets sundhed, hygiejne og påklædning.
Enhver fremstiller skal sikre, at lokaler og udstyr er udformet, dimensioneret, anvendt og vedligeholdt, således at de er velegnede til deres formål, og således at effektiv rengøring kan foretages.
Stk. 2 Indretning og design af lokaler og udstyr samt arbejdsoperationer skal udføres på en sådan måde, at risikoen for fejl er så lille som mulig, og således at sammenblanding, kontaminering, krydskontaminering og enhver anden handling, der kan have en uheldig indvirkning på produkternes kvalitet, undgås.
Enhver fremstiller skal sikre, at udstyr og lokaler, der skal anvendes til fremstillingsprocesser med afgørende indflydelse på produkternes kvalitet, underkastes en passende kvalificering og validering.
Enhver fremstiller skal etablere og opretholde et dokumentationssystem. Systemet skal være baseret på specifikationer for råvarer, mellemprodukter og for det færdige lægemiddel, på hovedforskrifter vedrørende sammensætning, produktion og kontrol af det færdige lægemiddel samt på generelle instruktioner for procedurer vedrørende udstyr, hygiejne, produktion og kontrol.
Stk. 2 Der skal foreligge hovedforskrifter for hver af de batchstørrelser, der fremstilles.
Stk. 3 Dokumenterne skal være tydelige, fejlfri og ajourførte.
Enhver fremstiller skal være i besiddelse af dokumentation for fremstillingen af den enkelte batch, som gør det muligt at følge fremstillingsforløbet.
Stk. 2 Alt dokumentationsmateriale vedrørende den fremstillede batch skal opbevares i mindst et år længere end den fastsatte udløbsdato for batchen eller mindst 5 år efter lægemidlets frigivelse til salg eller distribution, afhængig af hvilken periode, der er den længste.
Stk. 3 Ved fremstilling af lægemidler til kliniske forsøg, skal dokumentationen opbevares i mindst 5 år efter den formelle afslutning eller afbrydelse af det forsøg, hvori batchen indgik.
Anvendes elektroniske, fotografiske eller andre databehandlingssystemer, skal fremstilleren validere systemet og godtgøre, at data vil blive lagret på passende vis, at data er beskyttet mod tab eller beskadigelse i den forventede opbevaringsperiode, samt at ændringer i data dokumenteres.
Stk. 2 Data, der er lagret i disse systemer, skal umiddelbart kunne udleveres til Sundhedsstyrelsen i læselig form.
Enhver fremstiller skal sikre, at alle fremstillingsprocesser gennemføres i overensstemmelse med fastlagte instruktioner og procedurer. Der skal være egnede og tilstrækkelige ressourcer til rådighed til proceskontrol.
Stk. 2 Der skal træffes foranstaltninger for at undgå krydskontaminering og sammenblanding, og ved fremstilling af lægemidler til kliniske forsøg, skal der udvises særlig agtpågivenhed ved håndtering under og efter blinding.
Stk. 3 Enhver ny fremstillingsproces eller væsentlig ændring af fremstillingsprocessen skal valideres. Kritiske trin i enhver fremstillingsproces skal regelmæssigt valideres.
Stk. 4 Ved fremstilling af lægemidler til kliniske forsøg, valideres hele fremstillingsprocessen, for så vidt det er relevant, idet der tages hensyn til produktudviklingstrinnet. Mindst de kritiske procestrin (f.eks. sterilisation) valideres. Alle trin i udformningen og udviklingen af fremstillingsprocessen dokumenteres fuldt ud.
Stk. 5 Enhver procesafvigelse eller fejl ved et lægemiddel eller et mellemprodukt skal dokumenteres og udredes grundigt.
Enhver fremstiller skal etablere og opretholde et system for kvalitetskontrol, som ledes af en person, der har de fornødne kvalifikationer, og som er uafhængig af produktionen.
Stk. 2 Den i stk. 1 nævnte person skal råde over eller have adgang til et eller flere kvalitetskontrollaboratorier med tilstrækkeligt personale og udstyr til at gennemføre den nødvendige undersøgelse og afprøvning af råvarer, mellemprodukter, de færdige lægemidler og alle dele af emballagen.
Stk. 3 Laboratorier uden for virksomheden kan benyttes i overensstemmelse med denne bekendtgørelses regler om produktion eller analyse efter kontrakt.
Ved den endelige kvalitetskontrol af det færdige lægemiddel inden frigivelse til salg eller distribution eller anvendelse i klinisk forsøg skal fremstilleren af et lægemiddel sikre, at der foretages en vurdering af alle væsentlige oplysninger i batch-dokumentationen såsom produktionsforløb, resultater fra proceskontrollen, analyseresultater, produkternes overensstemmelse med færdigvare-specifikationen samt den færdige pakning.
Fremstilleren af et lægemiddel skal sikre, at referenceprøver af hver enkelt batch af det færdige lægemiddel opbevares i mindst et år efter den fastsatte udløbsdato.
Stk. 2 Referenceprøver af anvendte råvarer, skal fremstilleren opbevare i mindst to år efter frigivelsen af produktet. Denne periode kan afkortes, hvis deres holdbarhed er kortere. For visse flygtige opløsningsmidler, gasser og vand samt andre råvarer, hvor der findes væsentlige forhold, der taler for det, kan opbevaring af referenceprøver undlades.
Stk. 3 Ved fremstilling af lægemidler til kliniske forsøg skal der opbevares referenceprøver fra hver batch af det formulerede produkt i bulk samt referenceprøver fra de væsentlige dele af det pakningsmateriale, der er anvendt til det færdige lægemiddel. Prøverne skal opbevares i mindst 2 år efter den formelle afslutning eller afbrydelse af det kliniske forsøg, hvori batchen blev anvendt.
Stk. 4 De i stk. 1-3 nævnte prøver skal være tilgængelige for Sundhedsstyrelsen.
Ved fremstilling af magistrelle lægemidler i en enkelt eller nogle få pakninger kan prøveudtagning, afprøvning og opbevaring af referenceprøver af det færdige lægemiddel undlades.
Stk. 2 Sundhedsstyrelsen kan tillade, at der for andre lægemidler, som fremstilles enkeltvis eller i små mængder, eller når der kan opstå specielle problemer i forbindelse med deres oplagring, fastsættes særlige betingelser for prøveudtagning, afprøvning og opbevaring af referenceprøver af det færdige lægemiddel.
Enhver fremstiller (kontraktgiver) kan overlade til andre (kontrakttagere) at udføre produktion eller analyse, såfremt:
-
1) kontrakttager har en dækkende tilladelse efter § 39, stk. 1 eller stk. 2, i lov om lægemidler, eller en anden relevant tilladelse efter lovgivningen i et andet EU/EØS-land eller tredjeland,
-
2) der foreligger en skriftlig kontrakt mellem kontraktgiver og kontrakttager for hver fremstillingsproces, herunder analyseopgave, eller proces i tilknytning til fremstillingen,
-
3) kontraktgivers og kontrakttagers ansvarsområde klart fremgår af kontrakten,
-
4) det fremgår af kontrakten, at kontrakttager har pligt til at overholde god fremstillingspraksis,
-
5) kontrakten indeholder en beskrivelse af den måde hvorpå den sagkyndige person, der har ansvaret for korrekt gennemførelse af den givne opgave, skal udføre sit hverv,
-
6) det fremgår af kontrakten, at kontrakttager ikke kan overdrage udførelse af opgaver til tredjepart uden accept fra kontraktgiver, og
-
7) det fremgår af kontrakten at kontrakttager, såfremt denne har en tilladelse efter lovgivningen i et andet EU/EØS-land eller tredjeland, jf. nr. 1, er indforstået med, at Sundhedsstyrelsen kontrollerer virksomheden.
Stk. 2 Analyselaboratorier i andre EU/EØS-lande eller i tredjelande, der ikke er omfattet af krav om tilladelse som nævnt i stk. 1, nr. 1, kan uanset denne bestemmelse udføre opgaver for kontraktgiver, såfremt det af kontrakten fremgår, at de er indforstået med, at udførelsen af disse analyser kan blive kontrolleret i henhold til reglerne om god fremstillingspraksis.
Stk. 3 Kontrakttager kan kun overdrage udførelse af opgaver til tredjepart ved at følge bestemmelserne i denne bekendtgørelse.
Den sagkyndige person skal før frigivelse af hver enkelt batch attestere, at batchen er fremstillet i henhold til denne bekendtgørelse. Ved frigivelse af lægemidler, der er omfattet af markedsføringstilladelse, skal en sagkyndig person desuden attestere, at disse opfylder de krav, der ligger til grund for tilladelsen. Ved frigivelse af lægemidler til kliniske forsøg skal den sagkyndige person endvidere attestere, at disse opfylder de krav, der ligger til grund for Sundhedsstyrelsens tilladelse til iværksættelse af det pågældende forsøg, jf. § 88, stk. 1, i lov om lægemidler.
Stk. 2 Attesteringen skal ske i et register eller lignende, som er oprettet til dette formål, og som løbende føres ajour. Registeret skal opbevares i mindst 5 år og være tilgængeligt for Sundhedsstyrelsen i denne periode.
Enhver fremstiller skal indføre et system til registrering og undersøgelse af reklamationer samt et system, som gør det muligt at tilbagekalde lægemidler eller mellemprodukter i distributionsnettet omgående og på ethvert tidspunkt.
Stk. 2 Ved fremstilling af lægemidler til kliniske forsøg indføres de systemer, som er nævnt i stk. 1, i samarbejde med sponsoren for det pågældende forsøg.
Stk. 3 Fremstilleren skal registrere og undersøge enhver reklamation vedrørende fejl eller mangler samt underrette Sundhedsstyrelsen om enhver fejl eller mangel, som kan resultere i tilbagekaldelse eller ekstraordinære leveringsrestriktioner i distributionsnettet.
Stk. 4 Underretning af Sundhedsstyrelsen i henhold til stk. 3 skal indeholde oplysning om samtlige bestemmelseslande og eventuelle forsøgssteder.
Stk. 5 Såfremt et lægemiddel, der er omfattet af en markedsføringstilladelse, fremstilles til brug for et klinisk forsøg, skal fremstilleren i samarbejde med sponsoren underrette indehaveren af markedsføringstilladelsen om enhver fejl eller mangel, der kan henføres til lægemidlet.
Stk. 6 Sponsor skal indføre en procedure for hurtig afblinding af blindede produkter, der gør det muligt at iværksætte en omgående tilbagekaldelse. Sponsor skal i denne forbindelse sikre, at blindede produkters identitet kun afsløres, hvis det er nødvendigt.
Enhver fremstiller skal sikre, at lægemidler, der er eller kan være forfalskede, opbevares adskilt fra andre lægemidler. Lægemidlerne skal desuden mærkes, så det er tydeligt, at de ikke er til salg eller udlevering.
Enhver fremstiller skal med jævne mellemrum foretage selvinspektion som led i kvalitetssikringssystemet for at kontrollere gennemførelsen og overholdelsen af principperne for god fremstillingspraksis samt for at foreslå de ændringer, der måtte være nødvendige.
Stk. 2 Der skal føres journaler over udførte selvinspektioner og korrigerende handlinger.
Stk. 3 Selvinspektionsprogrammet skal omfatte audit af eventuelle kontrakttagere.
Mærkning af lægemidler til kliniske forsøg skal sikre beskyttelse af forsøgspersonen, sporbarhed ved identifikation af forsøg og lægemiddel samt korrekt brug af lægemidlet.