Bekendtgørelse om fremstilling og indførsel af lægemidler og mellemprodukter

Denne bekendtgørelse omfatter fremstilling af lægemidler til mennesker og mellemprodukter til brug for fremstilling af lægemidler til mennesker, herunder fremstilling til eksport til lande uden for EU/EØS (tredjelande), samt indførsel af sådanne lægemidler og mellemprodukter fra tredjelande.

Bekendtgørelsen gælder for virksomheder og personer, der har modtaget Sundhedsstyrelsens tilladelse til fremstilling eller indførsel af lægemidler til mennesker eller dyr eller mellemprodukter efter § 39, stk. 1 eller stk. 2, i lov om lægemidler, og for ansøgere til sådanne tilladelser, hvor dette udtrykkeligt fremgår af de enkelte bestemmelser. Bekendtgørelsen gælder desuden for apoteker, herunder sygehusapoteker.

I denne bekendtgørelse forstås for lægemidler og produkter til mennesker ved:

• 1) God fremstillingspraksis (GMP): Den del af kvalitetssikringen, som sikrer, at lægemidler og mellemprodukter til stadighed produceres og kontrolleres i overensstemmelse med de kvalitetskrav, der er gældende for lægemidlernes tilsigtede anvendelse.

• 2) Mellemprodukt: Sammenblanding af råvarer (aktive stoffer og hjælpestoffer) bestemt til videre forarbejdning til et lægemiddel.

• 3) Magistrelt lægemiddel: Et lægemiddel, der tilberedes på et apotek til den enkelte patient efter recept fra en læge.

• 4) Fremstiller: Enhver, der har Sundhedsstyrelsens tilladelse til fremstilling af lægemidler eller mellemprodukter efter § 39, stk. 1 eller stk. 2, i lov om lægemidler, og apoteker, herunder sygehusapoteker, der udfører fremstillingsaktiviteter som nævnt i nr. 6.

• 5) Fremstilleren af et lægemiddel: Den virksomhed eller det apotek, herunder sygehusapotek, hvis sagkyndige person har foretaget den endelige frigivelse af batchen.

• 6) Fremstillingsaktiviteter: Alle produktionsprocesser og pakkeoperationer, mærkning, kvalitetskontrol og frigivelse af lægemidler.

• 7) Fremstilling af mellemprodukter: Fuldstændig eller delvis fremstilling og indførsel af et mellemprodukt, samt processerne i forbindelse med opdeling, indpakning eller præsentation, og enhver forhandling af mellemprodukter.

• 8) Fremstiller af aktive stoffer: Enhver der udfører aktiviteter, som nævnt i nr. 9.

• 9) Fremstilling af aktive stoffer, der anvendes som råvarer ved fremstilling af lægemidler: Fuldstændig eller delvis fremstilling og indførsel af et aktivt stof, der anvendes som råvare, samt de forskellige processer i forbindelse med opdeling, indpakning og præsentation forud for dets anvendelse i et lægemiddel, herunder ompakning og nyettikering foretaget af en distributør af råvarer.

• 10) Importør: Enhver, der har Sundhedsstyrelsens tilladelse til indførsel af lægemidler eller mellemprodukter efter § 39, stk. 1 eller stk. 2, i lov om lægemidler, samt apoteker, herunder sygehusapoteker, der indfører lægemidler eller mellemprodukter.

• 11) Indførsel: Import af lægemidler eller mellemprodukter fra et land uden for EU/EØS (tredjeland).

• 12) Kvalitetskontrol: Procedurer og dokumentation for prøveudtagning, inspektion og kvalitativ samt kvantitativ testning af råvarer, pakkemateriale, mellemprodukter og færdigvarer samt frigivelse, som sikrer, at lægemidler ikke frigives før deres kvalitet er dokumenteret som værende tilfredsstillende i forhold til såvel interne krav som markedsføringstilladelsen.

• 13) Sagkyndig person: En person, der opfylder de minimumskrav til videnskabelige og tekniske kvalifikationer, der er fastsat i artikel 49, stk. 2-3, i direktiv 2001/83/EF og hvis relevant artikel 13, stk. 2, i direktiv 2001/20/EF.

• 14) Kvalitetssikring: Samtlige de foranstaltninger der iværksættes for at sikre, at et lægemiddel har en kvalitet, der svarer til dets tilsigtede anvendelse.

• 15) Referenceprøve: Prøve af hver enkelt batch af anvendte råvarer, herunder pakningsmateriale, prøver af det færdige lægemiddel, der opbevares med henblik på efterfølgende at dokumentere dets indhold og eventuelle mærkning m.v., samt prøver af formuleret bulk for så vidt angår lægemidler til kliniske forsøg.

• 16) Blinding: Bevidst hemmeligholdelse af identiteten af et produkt til kliniske forsøg.

• 17) Afblinding: Afsløring af blindede produkters identitet.

• 18) Forfalsket lægemiddel: Ethvert lægemiddel med en urigtig beskrivelse af:

  • a) dets identitet, herunder dets emballage og etikettering, dets navn eller dets sammensætning, hvad angår enhver af bestanddelene, herunder hjælpestoffer, og indhold af disse bestanddele

  • b) dets oprindelse, herunder dets fremstiller, dets fremstillingsland, dets oprindelsesland eller indehaveren af markedsføringstilladelsen herfor, eller

  • c) dets historie, herunder optegnelser og dokumenter vedrørende de anvendte distributionskanaler.

For at opnå tilladelse til at fremstille eller indføre lægemidler eller mellemprodukter til mennesker eller dyr efter § 39, stk. 1 eller stk. 2, i lov om lægemidler, skal ansøgeren:

• 1) nærmere angive, hvilke lægemidler, herunder lægemiddelformer, eller mellemprodukter, der skal fremstilles eller indføres, samt oplyse stedet for deres fremstilling, herunder produktion og analytiske kontrol,

• 2) råde over lokaler, teknisk udstyr og kontrolmuligheder, som opfylder kravene i denne bekendtgørelse samt kravene i en eventuel markedsføringstilladelse, og

• 3) have mindst én sagkyndig person til rådighed.

Sundhedsstyrelsen kan af ansøgeren kræve yderligere oplysninger om de forhold, der er nævnt i § 4.

En ansøgning eller en genansøgning om tilladelse til at fremstille eller indføre lægemidler eller mellemprodukter behandles inden 90 dage fra indgivelsen af en fyldestgørende ansøgning.

Sundhedsstyrelsen udsteder først tilladelse til at fremstille eller indføre lægemidler eller mellemprodukter efter at have sikret sig ved en undersøgelse foretaget af dens repræsentanter, at oplysningerne i ansøgningen svarer til de faktiske forhold.

Indehaveren af en tilladelse til at fremstille eller indføre lægemidler eller mellemprodukter må ikke uden Sundhedsstyrelsens tilladelse ændre de forhold, der lå til grund for tilladelsen, jf. § 4, stk. 1.

Besiddelse af en tilladelse til at fremstille eller indføre lægemidler i henhold til § 39, stk. 1, i lov om lægemidler, giver ligeledes tilladelse til at engrosforhandle de pågældende lægemidler.

En fremstiller skal sikre følgende:

• 1) At lægemidler, der er omfattet af en markedsføringstilladelse, følger de fremstillingsprocesser, der ligger til grund for markedsføringstilladelsen.

• 2) At alle fremstillingsprocesser gennemføres i overensstemmelse med god fremstillingspraksis for lægemidler og mellemprodukter og i overensstemmelse med tilladelsen til at fremstille eller indføre lægemidler eller mellemprodukter.

• 3) At aktive stoffer, der anvendes som råvarer ved fremstilling af lægemidler og mellemprodukter, er fremstillet i overensstemmelse med god fremstillingspraksis for aktive stoffer og er distribueret i overensstemmelse med god distributionspraksis for aktive stoffer, jf. dog stk. 2. Fremstilleren af et lægemiddel skal desuden kontrollere, at fremstilleren og distributøren af de aktive stoffer overholder god praksis for distribution og fremstilling af aktive stoffer, ved at gennemføre audits på fremstillings- og distributionsstederne for de aktive stoffer. Fremstilleren skal endvidere kontrollere, at fremstillere, importører eller distributører, fra hvilke fremstilleren aftager aktive stoffer, er registreret hos den kompetente myndighed i det EU/EØS-land, hvor de er etableret. Fremstilleren skal endelig kontrollere de aktive stoffers ægthed og kvalitet.

• 4) At hjælpestofferne er egnede til brug i lægemidler ved at fastlægge, hvad der er passende god fremstillingspraksis for hjælpestoffer. Dette fastlægges på grundlag af en formaliseret risikovurdering under hensyntagen til kravene efter andre passende kvalitetssystemer, hjælpestoffernes oprindelse, deres tilsigtede anvendelse og tidligere tilfælde af kvalitetsdefekter. Fremstilleren sikrer, at den fastlagte passende gode fremstillingspraksis anvendes og dokumenterer de foranstaltninger, der er truffet herom. Fremstilleren skal desuden kontrollere hjælpestoffernes ægthed og kvalitet.

Detaljerede retningslinier for god fremstillingspraksis vedrørende lægemidler, mellemprodukter og aktive stoffer er offentliggjort af Europa-Kommissionen i »Regler for Lægemidler gældende i det Europæiske Fællesskab, bind 4«.

Enhver fremstiller skal med jævne mellemrum foretage en gennemgang af fremstillingsmetoderne i lyset af den videnskabelige og tekniske udvikling.

Enhver fremstiller skal etablere og benytte et effektivt kvalitetssikringssystem, der aktivt involverer ledelsen og de ansatte i de berørte afdelinger i virksomheden. Fremstilleren skal skriftligt dokumentere kvalitetssikringssystemet, herunder beskrive ansvarsområder, arbejdsgange og risikostyringsforanstaltninger i tilknytning til virksomheden.

Enhver fremstiller skal råde over et kompetent og tilstrækkeligt kvalificeret personale, som er stort nok til, at målsætningerne for kvalitetssikringen af lægemidlerne og mellemprodukterne kan opfyldes.

Det personale, som er nævnt i § 14, stk. 1 og 4, skal gennemgå en grundlæggende og fortsat træning, som omfatter teori og praktisk anvendelse af begreberne kvalitetssikring og god fremstillingspraksis. Ved fremstilling af lægemidler til mennesker til kliniske forsøg, skal træningen endvidere omfatte de særlige forhold, der gør sig gældende ved fremstilling af denne type lægemidler.

Det personale, som er nævnt i § 14, stk. 2, skal tillægges tilstrækkelig myndighed til, at det kan varetage sit ansvarsområde korrekt. Bestemmelsen gælder også ved fremstilling af lægemidler til dyr.

Enhver fremstiller skal etablere og efterleve hygiejneinstruktioner, der er tilpasset de aktiviteter, der skal gennemføres.

Enhver fremstiller skal sikre, at lokaler og udstyr er udformet, dimensioneret, anvendt og vedligeholdt, således at de er velegnede til deres formål, og således at effektiv rengøring kan foretages.

Enhver fremstiller skal sikre, at udstyr og lokaler, der skal anvendes til fremstillingsprocesser med afgørende indflydelse på produkternes kvalitet, underkastes en passende kvalificering og validering.

Enhver fremstiller skal etablere og opretholde et dokumentationssystem. Systemet skal være baseret på specifikationer for råvarer, mellemprodukter og for det færdige lægemiddel, på hovedforskrifter vedrørende sammensætning, produktion og kontrol af det færdige lægemiddel samt på generelle instruktioner for procedurer vedrørende udstyr, hygiejne, produktion og kontrol.

Enhver fremstiller skal være i besiddelse af dokumentation for fremstillingen af den enkelte batch, som gør det muligt at følge fremstillingsforløbet.

Anvendes elektroniske, fotografiske eller andre databehandlingssystemer, skal fremstilleren validere systemet og godtgøre, at data vil blive lagret på passende vis, at data er beskyttet mod tab eller beskadigelse i den forventede opbevaringsperiode, samt at ændringer i data dokumenteres.

Enhver fremstiller skal sikre, at alle fremstillingsprocesser gennemføres i overensstemmelse med fastlagte instruktioner og procedurer. Der skal være egnede og tilstrækkelige ressourcer til rådighed til proceskontrol.

Enhver fremstiller skal etablere og opretholde et system for kvalitetskontrol, som ledes af en person, der har de fornødne kvalifikationer, og som er uafhængig af produktionen.

Ved den endelige kvalitetskontrol af det færdige lægemiddel inden frigivelse til salg eller distribution eller anvendelse i klinisk forsøg skal fremstilleren af et lægemiddel sikre, at der foretages en vurdering af alle væsentlige oplysninger i batch-dokumentationen såsom produktionsforløb, resultater fra proceskontrollen, analyseresultater, produkternes overensstemmelse med færdigvare-specifikationen samt den færdige pakning.

Fremstilleren af et lægemiddel skal sikre, at referenceprøver af hver enkelt batch af det færdige lægemiddel opbevares i mindst et år efter den fastsatte udløbsdato.

Ved fremstilling af magistrelle lægemidler i en enkelt eller nogle få pakninger kan prøveudtagning, afprøvning og opbevaring af referenceprøver af det færdige lægemiddel undlades.

Enhver fremstiller (kontraktgiver) kan overlade til andre (kontrakttagere) at udføre produktion eller analyse, såfremt:

• 1) kontrakttager har en dækkende tilladelse efter § 39, stk. 1 eller stk. 2, i lov om lægemidler, eller en anden relevant tilladelse efter lovgivningen i et andet EU/EØS-land eller tredjeland,

• 2) der foreligger en skriftlig kontrakt mellem kontraktgiver og kontrakttager for hver fremstillingsproces, herunder analyseopgave, eller proces i tilknytning til fremstillingen,

• 3) kontraktgivers og kontrakttagers ansvarsområde klart fremgår af kontrakten,

• 4) det fremgår af kontrakten, at kontrakttager har pligt til at overholde god fremstillingspraksis,

• 5) kontrakten indeholder en beskrivelse af den måde hvorpå den sagkyndige person, der har ansvaret for korrekt gennemførelse af den givne opgave, skal udføre sit hverv,

• 6) det fremgår af kontrakten, at kontrakttager ikke kan overdrage udførelse af opgaver til tredjepart uden accept fra kontraktgiver, og

• 7) det fremgår af kontrakten at kontrakttager, såfremt denne har en tilladelse efter lovgivningen i et andet EU/EØS-land eller tredjeland, jf. nr. 1, er indforstået med, at Sundhedsstyrelsen kontrollerer virksomheden.

Den sagkyndige person skal før frigivelse af hver enkelt batch attestere, at batchen er fremstillet i henhold til denne bekendtgørelse. Ved frigivelse af lægemidler, der er omfattet af markedsføringstilladelse, skal en sagkyndig person desuden attestere, at disse opfylder de krav, der ligger til grund for tilladelsen. Ved frigivelse af lægemidler til kliniske forsøg skal den sagkyndige person endvidere attestere, at disse opfylder de krav, der ligger til grund for Sundhedsstyrelsens tilladelse til iværksættelse af det pågældende forsøg, jf. § 88, stk. 1, i lov om lægemidler.

Enhver fremstiller skal indføre et system til registrering og undersøgelse af reklamationer samt et system, som gør det muligt at tilbagekalde lægemidler eller mellemprodukter i distributionsnettet omgående og på ethvert tidspunkt.

Enhver fremstiller skal sikre, at lægemidler, der er eller kan være forfalskede, opbevares adskilt fra andre lægemidler. Lægemidlerne skal desuden mærkes, så det er tydeligt, at de ikke er til salg eller udlevering.

Enhver fremstiller skal med jævne mellemrum foretage selvinspektion som led i kvalitetssikringssystemet for at kontrollere gennemførelsen og overholdelsen af principperne for god fremstillingspraksis samt for at foreslå de ændringer, der måtte være nødvendige.

Mærkning af lægemidler til kliniske forsøg skal sikre beskyttelse af forsøgspersonen, sporbarhed ved identifikation af forsøg og lægemiddel samt korrekt brug af lægemidlet.

Bestemmelserne i §§ 13-19, §§ 24-28 og §§ 30-32 finder tilsvarende anvendelse ved indførsel af lægemidler.

Den sagkyndige person hos importøren skal før frigivelse af enhver batch af lægemidler og mellemprodukter, der indføres, sikre sig,

• 1) at lægemidlet og mellemproduktet er fremstillet af behørigt godkendte fremstillere,

• 2) at lægemidlet, mellemproduktet og de aktive stoffer, der er anvendt ved fremstillingen heraf, er fremstillet i overensstemmelse med standarder for god fremstillingspraksis for lægemidler, mellemprodukter og aktive stoffer, der mindst svarer til kravene i denne bekendtgørelse,

• 3) at lægemidlet, mellemproduktet og de aktive stoffer, der er anvendt ved fremstillingen heraf, opfylder kravene i en eventuel markedsføringstilladelse, og

• 4) at der hos importøren opbevares kopi af fremstillingstilladelsen, hvis der i det land, hvor fremstillingen har fundet sted, stilles krav om en sådan tilladelse.

Importøren skal være i besiddelse af dokumentation for alle indførte lægemidler og mellemprodukter. Denne skal indeholde oplysning om dato, præcis angivelse af lægemidlets navn eller mellemproduktets betegnelse, indført mængde, form, styrke og pakningsstørrelse, batchnummer, udløbsdato samt leverandørens og modtagerens navn og adresse.

Den dokumentation, som er nævnt i § 35, stk. 3, og § 36, skal opbevares af importøren i mindst et år længere end den fastsatte udløbsdato for batchen, eller mindst 5 år efter frigivelse til salg eller distribution, afhængig af hvilken periode, der er den længste.

Efter enhver inspektion i henhold til § 44, stk. 1, i lov om lægemidler, udarbejder Sundhedsstyrelsen en rapport om, hvorvidt principperne og retningslinjerne for god fremstillingspraksis overholdes. Indholdet af disse inspektionsrapporter meddeles den af inspektionsbesøget berørte fremstiller, importør, fremstiller af aktive stoffer eller indehaver af markedsføringstilladelsen.

Sundhedsstyrelsen skal have et overvågningssystem, der omfatter inspektionsbesøg med passende mellemrum baseret på risiko hos fremstillere, der er hjemhørende i Danmark, og en effektiv opfølgning herpå.

Senest 90 dage efter en inspektion, som nævnt i § 38, udsteder Sundhedsstyrelsen en attest for god fremstillingspraksis til fremstilleren, importøren eller fremstilleren af aktive stoffer, hvis konklusionen af besøget er, at den pågældende overholder principperne og retningslinjerne for god fremstillingspraksis.

Sundhedsstyrelsen kan efter en begrundet anmodning fra en myndighed i et andet EU/EØS-land eller i et land, med hvilket der er truffet egnede ordninger om gensidig anerkendelse af andre landes myndighedstilsyn (MRA) eller fra Det Europæiske Lægemiddelagentur, videregive de i § 38 omhandlede inspektionsrapporter elektronisk.

På anmodning fra Europa-Kommissionen, et andet EU/EØS-land eller et tredjeland med hvilket, der er truffet egnede ordninger om gensidig anerkendelse af andre landes myndighedstilsyn (MRA), kan Sundhedsstyrelsen videregive oplysninger om tilladelser til fremstilling eller indførsel af lægemidler eller mellemprodukter, der er udstedt i henhold til § 39, stk. 1 eller stk. 2, i lov om lægemidler.

Såfremt Sundhedsstyrelsen på grund af tungtvejende hensyn til mennesker eller dyrs sundhed ikke er enig i konklusionerne af en inspektion foretaget i et andet EU/EØS-land, underretter Sundhedsstyrelsen straks Europa-Kommissionen og Det Europæiske Lægemiddelagentur herom.

Hvis et lægemiddel i forbindelse med en sag om tilbagekaldelse er mistænkt for at udgøre en alvorlig risiko for folkesundheden, og først blev identificeret i Danmark, sikrer Sundhedsstyrelsen omgående, at der udsendes en hurtig advarsel til alle EU/EØS-landes kompetente myndigheder og alle relevante aktører i forsyningskæden i Danmark.

Sundhedsstyrelsen kan dispensere fra en eller flere af bestemmelserne i denne bekendtgørelse, hvis ganske særlige forhold taler herfor.

Medmindre højere straf er forskyldt efter anden lovgivning straffes med bøde den, der overtræder § 8, § 10, stk. 1 og 3, §§ 12-23, § 24, stk. 1-2, § 25, § 26, stk. 1, stk. 2, 1. pkt., og stk. 3-4, § 28, stk. 1 og 3, §§ 29-33, § 35, stk. 1-3, stk. 5, stk. 6, 2. og 3. pkt., og stk. 7, og §§ 36-37.

Bekendtgørelsen træder i kraft den 1. januar 2013.